Soppriket trues av en herskesyk skurk, og det blir opp til Mario og Luigi å ordne opp. Dette er et morsomt spill for barn fra seks år.

Nok en gang trues det fredelige Soppriket. Nå er det skurken Fawful som er på ferde, og han har rammet riket med en forferdelig forbannelse. Ved å fôre landets innbyggere med magiske sopper gjør ham dem om til kjempekuler, og i tillegg får han lurt Marios erkefiende Bowser til å sluke en såkalt vakuumsopp. Denne soppen gir Bowser evnen til å sluke folk, og han kommer i skade for å inhalere Mario, Luigi, prinsessen og flere av Sopprikets innbyggere. Da begynner det hele for alvor. Mario og Luigi må kjempe for å komme seg ut av Bowser, noe som viser seg å bli mye vanskeligere enn forventet. Dersom du blir lei av å spille som Mario og Luigi kan du bytte til Bowser. Oppgaven din da blir å finne tilbake til slottet sitt og ta Fawful.